Pirminė mielofibrozė

Apžvalga

Mielofibrozė – tai retas kraujo vėžio tipas, priklausantis grupei ligų, vadinamų mieloproliferacinėmis neoplazmomis (MPN), kurių >95% sudaro keturios ligos: esencinė trombocitemija, tikroji policitemija, mielofibrozė ir lėtinė mieloleukemija.

Mielofibrozės metu metu kaulų čiulpai perauga jungiamuoju audiniu („randėja“) ir sutrinka normali organizmo kraujodara. Mielofibrozė gali išsivystyti kaip tam tikrų ligų (tikrosios policitemijos arba esencinės trombocitemijos) pasekmė. Tokiu atveju mielofibrozė vadinama antrine. Kai mielofibrozė išsivysto kaip atskira liga, kurios priežastys dar nėra gerai žinomos, ji vadinama pirmine.

Kaulų čiulpai – tai minkštas audinys, užpildantis kaulų vidų, kuriame iš kraujodaros kamieninių ląstelių gaminami kraujo kūneliai:

  • Eritrocitai – juose esantis hemoglobinas plaučiuose suriša deguonį ir eritrocitų yra išnešiojamas po organizmą.
  • Leukocitai – juos dar galima skirstyti į granulocitus (grūdėtuosius leukocitus), kuriems priklauso bazofilai, eozinofilai ir neutrofilai, ir vienabranduolius monocitus ir limfocitus. Pagrindinė leukocitų funkcija – kova su infekcija. Jie kovoja su į organizmą patenkančiomis bakterijomis, virusais, grybeliais ir parazitais. Eozinofilai taip pat dalyvauja alerginiuose procesuose.
  • Trombocitai – dalyvauja normaliame kraujo krešėjimo procese, „prilipdami“ prie pažeistos kraujagyslės sienelės ir suformuodami krešulį.

Pirminės mielofibrozės metu sutrinka normali kaulų čiulpų struktūra, juose daugėja jungiamojo audinio (jungiamasis audinys formuoja ir randus, todėl šį procesą galima vadinti „randėjimu“). Šis kaulų čiulpų „randėjimas“ vystosi dėl ląstelių, iš kurių vystosi trombocitai (megakariocitų), išskiriamų biologiškai aktyvių medžiagų – citokinų, kurie organizme reguliuoja įvairių ląstelių tarpusavio ryšius. Kaulų čiulpų peraugimas „randiniu“ audiniu sutrikdo normalią kraujodarą ir sukelia eritrocitų, leukocitų ir trombocitų gamybos sumažėjimą. Tuomet vystosi anemija (sumažėjęs eritrocitų skaičius) dėl kurios žmogus jaučia nuovargį, netoleruoja fizinio krūvio, o oda tampa blyški. Dėl leukocitų skaičiaus sumažėjimo (leukocitopenijos) susilpnėja imunitetas ir žmogus tampa imlus infekcijomis, o dėl sumažėjusio trombocitų skaičiaus (trombocitopenijos) atsiranda kraujavimų rizika, greičiau susidaro mėlynės. Organizmas stengiasi kompensuoti kaulų čiulpuose sumažėjusią ir pakitusią kraujodarą didindamas kraujo gamybos procesus kepenyse ir blužnyje, todėl mielofibrozės metu stebimas šių organų padidėjimas, atitinkamai vadinamas hepatomegalija ir splenomegalija. Blužnis gali padidėti net kelis kartus ir sukelti diskomfortą kairėje pašonėje ar, dėl ten esančių nervų dirginimo, ir kairiajame petyje.

Paplitimas

Pirminė mielofibrozė diagnozuojama 0.5-1 iš 100000 žmonių. Dažniausiai pirminė mielofibrozė išsivysto maždaug 50 metų amžiuje, o diagnozuojama 65-70. Ligos paplitimas tarp vyrų ir moterų beveik nesiskiria. Tačiau pirminė mielofibrozė gali pasitaikyti ir vaikystėje, tuomet ji dažniausiai išsivysto iki 3 metų ir mergaitėms pasitaikom du kartus dažniau nei berniukams. Nors pirminė mielofibrozė nėra paveldima liga, kartais stebimas didesnis jos paplitimas tam tikroje giminėje, greičiausiai dėl nenustatytų genų, sąlygojančių didesnę ligos riziką.

Priežastys

Pirminės mielofibrozės priežastys nėra aiškios, todėl ji dar vadinama idiopatine liga. Dabar žinoma, kad mielofibrozė vystosi dėl sutrikusių signalinių ląstelės kelių. Mielofibrozės metu sutrinka JAK signalinio kelio reguliacija. Šis sutrikimas, manoma, atsiranda dėl genetinės medžiagos, koduojančios informaciją apie JAK geno koduojamą baltymą, sutrikimų (mutacijų). Mutacijos JAK baltymą koduojančiame gene (JAK2V617F mutacija JAK2 gene)nustatomos pusei pacientų, sergančių pirmine mielofibroze.

JAK signalinis kelias susideda iš tam tikrų baltymų (vadinamų Janus kinazėmis) dalyvaujančių įvairiuose organizmo procesuose, tame tarpe ir imuninės funkcijos reguliacijoje bei kraujodaroje. Daugelio organų ir audinių funkcijos yra reguliuojamos per ląstelių išskiriamas medžiagas - citokinus ir augimo faktorius. Kaulų čiulpuose prie jų ląstelių paviršiuje esančių receptorių prisijungus citokinams ar kraujo augimo faktoriams aktyvinami JAK baltymai, kurie „užveda“ įvairių reakcijų grandinę ir galop skatinama kraujo ląstelių gamyba ir uždegiminis atsakas kaulų čiulpuose. Normaliai JAK signalinis kelias ir visa kraujodara yra griežtai kontroliuojama, kad būtų užtikrinta normali kraujo kūnelių gamyba ir funkcija. Tačiau daugeliui mielofibroze sergančių pacientų, JAK signalinis kelias dėl genetinių mutacijų yra pernelyg aktyvus. Šio didelioaktyvumo pasekmė – kraujo kūnelių perteklinė gamyba ir uždegimas kaulų čiulpuose, ilgainiui sąlygojantys kaulų čiulpų „randėjimą“ – fibrozę.

Nors mutacijos gene, koduojančiame JAK baltymus, nustatomos tik pusei pacientų, manoma, kad JAK signalinis kelias, dalyvaujantis minėtuose reguliavimo procesuose, yra sutrikęs visiems pacientams, sergantiems mielofibroze.

Simptomai

Ketvirtadalis pacientų diagnozės metų nejaučia jokių simptomų ir liga aptinkama tiriant dėl kitų priežasčių. Tačiau pacientams, kuriems pasireiškia simptominė mielofibrozė, dėl sumažėjusios kraujo kūnelių gamybos ir padidėjusių kepenų ir blužnies, gali pasireikšti šie simptomai ir požymiai:

  • Silpnumas, nuovargis ir oro trūkumas fizinio aktyvumo metu
  • Odos blyškumas
  • Svorio netekimas
  • Naktinis prakaitavimas
  • Kraujavimai, lengvas mėlynių susidarymas
  • Padidėjęs imlumas infekcijoms
  • Padidėjusios kepenys ir blužnis
  • Niežulys
  • Diskomfortas kairėje pašonėje ir skausmas kairiajame petyje (dėl labai padidėjusios blužnies)
  • Kaulų skausmas, ypač apatinių galūnių (retai)

Diagnostika

Gydantis gydytojas mielofibrozę dažniausiai įtaria remdamasis pakitusiai kraujo tyrimais ir padidėjusia blužnimi. Tokiu atveju pacientas, su įtariama pirmine mielofibroze, siunčiamas pas gydytoją hematologą, kuris toliau atlieka papildomus tyrimus diagnozės patvirtinimui.

Mielofibrozė diagnozuojama remiantis ligos anamneze bei ligonio nusiskundimais, apčiuopos ar kitais būdais (ultragarsiniais) įvertinant kepenų ir blužnies dydį, kurie dažniausiai būna padidėję, ir atlikekant kraujo, kaulų čiulpų bei citogenetinius tyrimus. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) yra pasiūliusi kriterijus, kuriais remiantis yra diagnozuojama pirminė mielofibrozė. Diagnozuojant mielofibrozę atliekami šie tyrimai:

Kraujo tyrimai

  • Bendras kraujo tyrimas. Dažniausiai nustatomas sumažėjęs eritrocitų skaičius (anemija), bet hemoglobino koncentracija gali būti normali arba padidėjusi. Ligos pradžioje leukocitų ir trombocitų skaičius būna padidėjęs, tačiau ligai progresuojant jis ima mažėti
  • Kraujo kūnelių morfologinis tyrimas. Nustatomi pakitę („ašaros formos“) eritrocitai, vadinami dakrocitais, ir nebrandūs eritrocitai bei leukocitai kraujyje.
  • Biocheminiai kraujo tyrimai. Sergant pirmine mielofibroze galima nustatyti įvairių medžiagų, randamų kraujyje (bilirubino, šarminės fosfatazės ir kitų), koncentracijų pokyčius. Vienos iš jų - laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracijos kraujyje padidėjimas yra vienas iš pirminės mielofibrozės diagnostikos kriterijų. LDH normaliai randama eritrocitų viduje, o padidėjusi LDH koncentracija serume rodo suaktyvėjusią, bet neveiksmingą kraujodarą, būdingą ir pirminei mielofibrozei.

Kaulų čiulpų aspiracija arba biopsija

Atliekama paimant nedidelį kiekį skystosios kaulų čiulpų dalies (aspiracija) ar nedidelį kaulo gabalėlį su kaulų čiulpais (biopsija). Pirmiausia vietiškai suleidžiama nuskausminamųjų vaistų, dažniausiai dubens kaulo, kartais krūtinkaulio srityje, po to specialia ilga adata ištraukiama kaulų čiulpų arba paimamas mažas kaulo gabalėlis. Šis tyrimas leidžia įvertinti mikroskopinius kaulo pokyčius.

Tačiau neretai pirminės mielofibrozės metu dėl pakitusios kaulo struktūros kaulų čiulpų aspiracija būna nesėkminga, tuomet atliekama biopsija. Pirminės mielofibrozės metu nustatomas kaulų čiulpų peraugimas jungiamuoju audiniu („randėjimas“) ir padidėjęs megakariocitų (ląstelių, iš kurių vystosi trombocitai ir kurios, manoma, dalyvauja vystantis mielofibrozei) skaičius. Taip pat įvertinama ir kitų kraujo kūnelių gamyba bei jos sutrikimai.

Citogenetinis tyrimas

Maždaug pusei pacientų, sergančių pirmine mielofibroze, nustatomos JAK geno mutacijos. Citogenetinis tyrimas leidžia nustatyti genetinės medžiagos koduojančios JAK signalinio kelio baltymus mutacijas.

Gydymas

Maždaug ketvirtadalio pacientų, sergančių pirmine mielofibroze ir nepatiriančių jokių simptomų, būklė išlieka stabili metais ir jiems nereikia gydymo. Tačiau likusiai pacientų daliai su simptomais pasireiškiančia pirmine mielofibroze gydymo reikia. Pagrindinis šio gydymo tikslas – mažakraujystės, trombocitopenijos ir blužnies padidėjimo (splenomegalijos) sukeltų simptomų sumažinimas, gyvenimo kokybės pagerinimas ir komplikacijų rizikos sumažinimas. Pirminės mielofibrozės gydymo galimybės vis dar išlieka gana ribotos. Nors esti daugybė gydymo metodų, skirtų gydymo tikslų įgyvendinimui, daugelis jų neveikia pačios ligos progresavimo, o tik padeda sumažinti simptomus. Anksčiau pagrindinis gydymo metodas, skirtas ligai išgydyti, buvo kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija, tačiau jisusijusi su didele sunkių komplikacijų rizika. Šiais metais Europos Komisija patvirtino naują vaistą – ruksolitinibą, kuris specifiškai slopina pernelyg aktyvų JAK signalinį kelią, t.y. veikia patį ligos mechanizmą.

Alogeninė kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija

Tai sunkus ir intensyvus gydymas, kuris dažniausiai taikomas jauniems pacientams iki 45 metų su blogesne pirminės mielofibrozės prognoze. Šio gydymo metu paciento, sergančio pirmine mielofibroze, ligos pažeistos kaulų čiulpų ląstelės yra pakeičiamos suderinamo donoro kraujodaros kamieninėmisląstelėmis (alogeninė reiškia, kad transplantuojamos kito žmogaus ląstelės). Tam, kad pilnai pakeisti paciento kaulų čiulpų ir kraujo ląsteles, būtina jas prieš transplantaciją visiškai sunaikinti. Tam pasitelkiama stipri chemoterapija, kurios metu sunaikinamos visos paciento kaulų čiulpų ir kraujo ląstelės. Tuomet pacientui transplantuojamos imunologiškai suderinamo sveiko donoro kamieninės kraujodaros ląstelės, kurios prigyja paciento organizme ir formuoja naują, ligos nepažeistą kraujo ir kaulų čiulpų ląstelių populiaciją. Suderinamumas yra svarbi kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacijos sąlyga, kadangi padeda išvengti sunkių atmetimo reakcijų ir svetimų ląstelių kovos prieš paciento organizmą, todėl dažnai donorystei pasirenkami paciento giminaičiai.

Kai kuriems pacientams, kuriems kaulų čiulpų fibrozė yra pažengusi, kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija gali būti sudėtinga. Šios procedūros taikymą apsunkina ir pacientų amžius bei sveikatos būklė diagnozavimo metu, kadangi pirminė mielofibrozė diagnozuojama vyresniems pacientams. Dėl amžiaus ribojimų kraujodaroskamieninių ląstelių transplantacija gali būti taikoma tik maždaug 5% pacientų, sergančių pirmine mielofibroze.

Taikant šį gydymo būdą esti ir didelė chemoterapijos toksiškumo ar sunkių reakcijų, kai transplantuotos ląstelės dėl imunologinio nesuderinamumo ima kovoti prieš paciento audinius, rizika. Po transplantacijos pacientas taip pat keletą savaičių neturi savų leukocitų, kurie galėtų kovoti su infekcija, tad turi būti laikomasi ypatingai sterilių sąlygų, siekiant išvengti infekcinių komplikacijų, kurios gali baigtis mirtimi. Penkerių metų išgyvenamumas po šios procedūros yra maždaug 50%.

JAK inhibitoriai

Ruksolitinibasyra geriamasis JAK inhibitorius, kurio poveikis yra nukreiptas į blužnies padidėjimą ir jo sąlygotus simptomus bei į bendrinius sekinančius ligos simptomus. Ruksolitinibas yra pirmasis ir vienintelis šios vaistų grupės atstovas, kurio vartojimas pirminės arba antrinės mielofibrozės gydymui 2011 metais buvo patvirtintas JAV, o 2012 metais ir Europoje. Šis vaistas vadinamas JAK inhibitoriumi, kadangi jis slopina JAK signalinio kelio, kurio reguliavimas sergant pirmine mielofibroze yra sutrikęs, JAK1 ir JAK2 baltymus. Pernelyg aktyvių JAK baltymų slopinimas mažina perteklinę kraujo ląstelių bei uždegiminių citokinų (ląstelių baltymų) gamybą ir slopina kraujodarą už kaulų čiulpų ribų. Taigi JAK inhibitoriai veikia patį ligos mechanizmą.

Atlikti klinikiniai tyrimai parodė, kad ruksolitinibo vartojimas sąlygoja greitą ir stabilų blužnies sumažėjimą, kuris sumažina diskomfortą ar skausmą pilve, pilnumo jausmą ir pagerina apetitą bei padeda grįžti prie įprastų mitybos įpročių. Taip pat ruksolitinibas sumažina niežulį, naktinius prakaitavimus ir sąlygoja aktyvumo padidėjimą. Pacientai, vartojantys ruksolitinibą taip pat nurodė ryškų gyvenimo kokybės pagerėjimą palyginti su placebo. Blužnies sumažėjimas nustatytas net 97% pacientų, vartojusių ruksolitinibą.

Tačiau ruksolitinibo vartojimas gali sukelti ir nepageidaujamų poveikių. Jų pasireiškimas kiekvienam pacientui yra individualus. Kai kurie nepageidaujami poveikiai yra dažnesni, kai kurie pasitaiko gana retai, bet dažniausiai jie nėra sunkūs ir sumažėja po kelių gydymo savaičių. Dažni ruksolitinibo nepageidaujami poveikiai apima eritrocitų, trombocitų ar leukocitų skaičiaus sumažėjimą, pasireiškiančius silpnumo pojūčiu, kraujavimais ar lengvu mėlynių susidarymu ar padidėjusiu imlumu infekcijoms. Šis poveikis yra priklausomas nuo dozės ir gali būti modifikuojamas sumažinant dozę ar laikinai nutraukiant gydymą. Kiti dažni nepageidaujami poveikiai apima padidėjusią cholesterolio koncentraciją, pakitusią kepenų fermentų koncentraciją, galvos skausmus ir svaigimą ir svorio augimą.

Ruksolitinibo vartojimas yra rekomenduojamas visoms pacientų, kuriems pirminė mielofibrozė pasireiškia simptomais, grupėms, tačiau dabar skiriamas tik didelės rizikos pacientams.

Simptominio gydymo galimybės

Egzistuoja daug gydymo būdų, skirtų įvairių pirminės mielofibrozės simptomų ir komplikacijų rizikos sumažinimui. Pagrindinis šių gydymo metodų trūkumas yra tas, kad jie neveikia pačios ligos mechanizmo, o tik padeda pagerinti ligos sukeliamus simptomus.
Tam tikro gydymo pasirinkimas priklauso nuo įvairių veiksnių: paciento amžiaus ir bendros sveikatos būklės, vyraujančių simptomų ir klinikinių pakitimų, ligos pažengimo ir kitų. Taip pat pasirinktas gydymas gali būti veiksmingas ne visiems pacientams arba ne visi pacientai gali jį toleruoti, todėl gydymo strategija dažniausiai yra labai individuali. Kokį gydymą paskirti nusprendžia gydantis gydytojas hematologas, pasitardamas su pacientų, individualiai kiekvienam pacientui.

Simptominiam gydymui gali būti naudojami šie gydymo būdai ir medikamentai:

  • Hidroksikarbamidas – tai geriamasis preparatas naudojamas chemoterapijai, kuris padeda sumažinti padidėjusį trombocitų skaičių (trombocitozę), padidėjusią blužnį ir su jos padidėjimu susijusius simptomus, taip pat kai kuriuos kitus simptomus. Hidroksikarbamidas gali sukelti chemoterapijos nepageidaujamus poveikius – pykinimą, vėmimą, gleivinių uždegimus, nuplikimą ar slopinti kaulų čiulpus.
  • Talidomidas– kai kuriems pacientams pagerina mažakraujystę, gali pakelti trombocitų skaičių, taip pat sumažina blužnies dydį. Tačiau šis vaistas veikia ne viesiems pacientams, be to, gali pasireikšti šalutinių reiškinių: nervų pažeidimas, trombozė.
  • Interferonas alfa – po oda leidžiamas preparatas, kuris gali sumažinti blužnį, kaulų skausmus ir padidėjusį trombocitų skaičių. Tačiau jis pasižymi sunkesniais nepageidaujamais poveikiais: į gripą panašiais simptomais, kraujo rodiklių blogėjimu, imuniniais sutrikimais, depresija, vietinėmis odos reakcijomis ir kt.
  • Anemijos gydymui naudojami androgenai bei gliukokortikoidai. Androgenai yra pirmo pasirinkimo vaistai anemijos gydymui, tačiau jie susiję su virilizacija (vyriškų požymių išsivystimu arba išryškėjimu). Gliukokortikoidai taip pat gali būti veiksmingi gydant anemiją kai kuriems pacientams. Sunkiai anemijai gydyti taip pat gali būti atliekamas eritrocitų masės perpylimas, o dėl ryškiai sumažėjusio trombocitų skaičiaus perpilami trombocitai.
  • Bifosfanatai, kurie dažnai naudojami osteoporozės gydymui, gali būti naudojami ir siekiant sumažinti stiprų kaulų skausmą.
  • Radioterapija gali būti naudinga tam tikrais atvejais gydant pirminę mielofibrozę. Ji naudojama padidėjusios blužnies, kaulų skausmo ir auglių, susidariusių už kaulų čiulpų ribų, gydymui.
  • Splenektomija (blužnies pašalinimas) retai atliekama pacientams su labai padidėjusia blužnimi, ypač esant sumažėjusiam trombocitų skaičiui ar kitiems su blužnies padidėjimu susijusiais simptomais. Pagrindinės indikacijos splenektomijai atlikti yra skausminga padidėjusi blužnis, gydymui nepasiduodanti anemija ar dažni kraujo perpylimai, padidėjęs vartų venos spaudimas ar sunkus trombocitų skaičiaus sumažėjimas. Tačiau blužnies pašalinimas mielofibrozės metu yra sunki bei pavojinga operacija dėl blužnies pokyčių ir kelia komplikacijų ar mirtingumo riziką.

Prognozė

Vyraujančios pacientų, sergančių pirmine mielofibroze, mirties priežastys yra infekcijos, kraujavimai, mirtys po blužnies pašalinimo ir ligos transformacija į leukemiją. Vidutinis pacientų, sergančių pirmine mielofibroze, išgyvenamumas yra 5 metai, tačiau ligos progresija ir mirtingumas nuo jos priklauso nuo daugelio veiksnių. Studija, kurios metu buvo tiriama daugiau nei 1000 pirmine mielofibroze sergančių pacientų, padėjo nustatyti pagrindinius prognostinus veiksnius, turinčius įtakos pacientų, sergančių pirmine mielofibroze, išgyvenamumui:

1. Anemija (hemoglobinas < 100 g/L)
2. Leukocitų skaičius (>25 x 109/L)
3. Bendrieji simptomai
4. Amžius (>65 metai)
5. Blastai periferiniame kraujyje (>1%)

Priklausomai nuo nustatyto šių prognostinių veiksnių skaičiaus, pacientai klasifikuojami į keturias rizikos grupes, kurioms būdingas skirtingas išgyvenamumas:

Rizikos grupė Veiksnių skaičius Vidutinis išgyvenamumas (mėnesiais)
Didelės ≥3 27
Vidutinės II 2 48
Vidutinės I 1 95
Mažos 0 135

Mūsų Partneriai: